Após Machete (Danny Trejo) se envolver com um traficante de drogas , ele aceita uma oferta para cometer um assassinato. O Dr. Benz (Jeff Fahey) contrata o assassino para matar um senador corrupto (Robert De Niro). Para a missão, Machete conta com a ajuda de Luz (Robert Rodriguez), Padre (Chech Marin) e April (Lindsay Lohan), uma socialite que possui habilidade com armas. Enquanto se prepara, ele é perseguido pela agente Sartana (Jessica Alba).